配体解离动力学及自由能加权集合标定

我们考虑了最近发展起来的加权集合路标(WEM)方案[J]。化学。acta physica . 152,234114(2020)]，并测试其模拟配体-受体解离动力学的能力。我们对以下主客系统进行了WEM模拟:Na+/Cl-离子对和带有FK506结合蛋白(FKBP)的4-羟基-2-丁酮(BUT)配体。作为证明或原理，我们证明了WEM形式再现了Na+/Cl-离子对解离的时间尺度和由长时间常规MD模拟得到的自由能剖面。为了提高应用于蛋白质配体结合动力学和热力学的WEM计算的准确性，我们引入了一种改进的WEM方案，称为加权集合约束释放里程碑(WEM- rr)，该方案可以在不增加额外计算成本的情况下增加每个里程碑的起始点数量。WEM-RR计算得到的配体停留时间和束缚自由能与实验和以前的计算结果一致。此外，利用这一里程碑式的框架，还可以以较低的计算成本计算出绑定时间和速率常数、解离常数和提交器prob能力。我们还提出了一种分析方法来估计结合率常数(kon)时，主要是扩散驱动的结合。我们表明，WEM方法可以有效地计算描述配体-受体结合/解结合的多个实验观察值，是计算机辅助抑制剂设计的一个有前途的候选